2018/02/12 17:54:52

Гадолиний

Гадолиний — химический элемент, который лежит в основе контрастных веществ, используемых для МРТ. Он представляет собой мягкий металл с серебристым оттенком. Гадолиний хорошо растворяется, однако очень токсичен.

Содержание

2018: При инсульте гадолиний может попадать в глазное яблоко

В начале февраля 2018 года исследователи из Национального института здоровья США (NIH) объявили, что гадолиний – контраст, использующийся при МРТ – может попадать в глазные яблоки пациентов с инсультом. Механизм проникновения контраста пока неясен, хотя само явление может иметь клинические последствия, говорится статье от 7 февраля 2018 года в журнале Neurology.

Сначала гадолиний вводится во время МРТ-сканирования при поступлении пациента с инсультом в больницу, а затем при повторных исследованиях через 2 и через 24 часа. Что касается клинической значимости этого явления – исследователи выяснили, что у пациентов с проникновением гадолиния в оба глазных яблока через два часа после поступления отмечался более обширный инсульт головного мозга.

Исследование показало, что при инсульте гадолиний может попадать в глазное яблоко
«
Вероятно, главное наше открытие заключается в том, что мы выявили связь между процессом проникновения гадолиния в глазное яблоко и поражением головного мозга, - заявил автор исследования, доктор Ричард Ли (Richard Leigh) из Национального института неврологических расстройств и инсультов (NINDS).
»

Начало исследованию было положено при обнаружении интересного феномена. При поступлении в больницу пациента с подозрением на инсульт ему для подтверждения диагноза проводится МРТ-исследование головного мозга, чаще всего с контрастным агентом на основе гадолиния.

При инсульте гематоэнцефалический барьер нарушается, что позволяет гадолинию проникать в паренхиму головного мозга или цереброспинальную жидкость (ЦСЖ). Без гадолиния ЦСЖ, как правило, на МРТ сливается с темным фоном. Гадолиний меняет МР-свойства ЦСЖ, и жидкость контрастируется светлым. Однако при проведении визуализационных исследований врачи обратили внимание, что в некоторых случаях гадолинием контрастируется не только ЦСЖ, но и содержимое глазного яблока.

Ли и его коллеги включали в исследование 167 пациентов с инсультом, которым проводилось МРТ-исследование с гадолиниевым контрастом при поступлении. Среди испытуемых 109 пациентов (65%) получали активатор тканевого плазминогена IV (tPA), а 58 (35%) не получали tPA. Предыдущие исследования показали, что tPA может влиять на гематоэнцефалический барьер, поэтому помимо прочего исследователи оценивали также влияние этого метода терапии на проникновение гадолиния в глазные яблоки.

МРТ показывает утечку гадолиния к глазам после того, как контрастный агент вводится пациенту с инсультом


Исследователи отмечали проникновение гадолиния у 127 пациентов (76%) в одно или оба стекловидных тела глаза по крайней мере на одном из трех МРТ-сканирований.

Стоит отметить, что у 14 пациентов с проникновением гадолиния в оба глазных яблока через два часа после поступления отмечалась большая зона инсульта по сравнению с пациентами без проникновения гадолиния.

Что касается влияния tPA, не было выявлено статистически значимой связи между введением tPA и проникновением гадолиния в глазные яблоки.

Несмотря на полученные выводы, Ли заявил, что результаты исследования поднимают больше вопросов, чем дают ответы.

«
С помощью этого биомаркера визуализации мы установили связь между процессами, происходящими в глазном яблоке, и процессами, происходящими в головном мозге пациента с инсультом, - пояснил Ли. – Однако у нас недостаточно информации, чтобы заявить о непосредственной связи этих двух событий. Поэтому пока мы не можем предложить каких-либо изменений в стратегию диагностики или терапии инсульта на основании этого исследования.
»

Как же именно гадолиний попадает из головного мозга в глазное яблоко? Пока судить об этом слишком рано. Один из возможных путей заключается в нарушении целостности кровеносных сосудов. Другая путь - связь глазного яблока с цереброспинальной жидкостью через зрительный нерв. Ли предполагает, что проникновение гадолиния в глазное яблоко является следствием нарушения окулогематологического барьера по аналогии с нарушением гематоэнфцефалического барьера, однако исследователям только предстоит выяснить это.[1]

2017

Изъятие из продажи двух гадолиниевых контрастных веществ в Великобритании

15 декабря 2017 года стало известно, что к 1 февраля 2018-го два широко используемых контрастных агента на основе гадолиния, применяющиеся в МРТ-исследованиях, будут изъяты из продажи в Великобритании. При этом использование других контрастных агентов будет строго ограничено отдельными показаниями. Об этих нововведениях объявило Управление по контролю лекарственных средств и изделий медицинского назначения Великобритании (MHRA).

Управление собирается отозвать регистрационные удостоверения на линейные гадолиниевые агенты гадодиамид (Omniscan, GE Healthcare) и гадопентиновая кислота для внутривенного введения (Magnevist, Bayer HealthCare Pharmaceuticals). Клинические показания для двух других гадолиниевых агентов MultiHance (Bracco) и Primovist (Bayer) будут ограничены применением в МРТ-контрастировании с отсроченной фазой.

Великобритания прекращает продажи двух гадилониевых контрастных веществ

Этот шаг по сути отражает деятельность Европейского агентства по контролю за лекарственными средствами (EMA). В начале 2017 года агентство постановило, что Omniscan и Magnevist, а также третий агент, Optimark от компании Guerbet, должны быть изъяты из продажи в Европе. EMA дало производителям год для реализации этого решения на местах, однако MHRA придерживается более агрессивной политики (например, компания Guerbet уже отозвала Optimark из Великобритании).

MHRA ожидает, что к февралю 2018 года поставщики перейдут на альтернативные контрастные МРТ-агенты. MHRA объяснило, что с 2006 года применение линейных контрастов на основе гадолиния значительно уменьшилось в связи со случаями нефрогенного системного фиброза у некоторых пациентов. Вопрос о безопасности этих препаратов снова был поднят после недавних известий о незначительной задержке гадолиния в головном мозге пациентов после МРТ. Считается, что макроциклические контрастные МРТ-агенты обладают гораздо меньшим потенциалом задержки гадолиния и должны заменить линейные контрасты.[2]

FDA выпустило директиву по требованию к гадолиниевым контрастам

19 декабря 2017 года Управление США по санитарному контролю за продуктами и лекарствами (FDA) издало директиву, согласно которой производители контрастных агентов на основе гадолиния должны добавить в инструкцию препарата новое предупреждение. В частности, они должны уведомить медицинских специалистов о замедленном выведении гадолиния из организма после магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Указ от 19 декабря также требует, чтобы производители оценили безопасность контрастных веществ в дополнительных клинических исследованиях. Теперь перед МРТ пациенты будут получать листовку с новой информацией по контрастным агентам. Наконец, управление советует специалистам учитывать полученные данные при решении вопроса о назначении контрастного исследования.

Производителей гадолиниевых контрастных веществ обязали предупреждать о медленном выводе из организма
«
Мы рекомендуем медицинским работникам учитывать, что препарат, содержащий гадолиний, может задерживаться в организме. Особенного внимания заслуживают случаи, когда контрастное исследование назначается пациентам, которым может потребоваться повторная процедура, например, при хроническом заболевании, — говорится в директиве FDA.
»

В мае 2017 года управление завершило 21-месячный обзор безопасности контрастов, содержащих гадолиний, заключив, что «на сегодняшний день не выявлено вредных последствий» задержки гадолиния в головном мозге, а значит, нет необходимости вводить новые ограничения.

Однако теперь FDA требует, чтобы производители контрастных веществ провели дополнительные исследования для выявления новых потенциальных побочных эффектов этих препаратов. Европейские регулирующие органы придерживаются более строго подхода - в начале 2017 года они рекомендовали производителям в течение 12 месяцев вывести из товарооборота три контрастных препарата, содержащих гадолиний. Однако FDA решило дождаться данных дополнительных исследований, прежде чем принимать более решительные меры.[3]

Актер Чак Норрис подал в суд на производителей гадолиния за отравление жены

В начале ноября 2017 года известный голливудский актер Чак Норрис (Chuck Norris) и его супруга Джина (Gena) начали судебный процесс против 11 компаний, ответственных за производство и дистрибуцию контрастных веществ на основе гадолиния (GBCA), используемых в магнитно-резонансной томографии (МРТ), заявив, что их продукция стала причиной тяжелых проблем со здоровьем Джины. Подробнее здесь.

Отложение гадолиния в мозге после МРТ может быть недооценено

В конце июня 2017 года онлайн-издание Radiology опубликовало результаты исследования, согласно которым негативное влияние гадолиния на здоровье человека может быть сильнее, чем предполагали ученые. В новом докладе говорится, что контрастные агенты на основе этого вещества могут быть не только причиной отклонений в головном мозге, но и развития опухолей и инфекций.

Долгое время считалось, что гематоэнцефалический барьер, который не позволяет свободно проходить большинству молекул между кровью и мозгом и не пускает в мозг токсины и микробы, предотвращает проникновение гадолиниевых контрастных веществ (GBCA) во внеклеточную тканевую жидкость и к клеткам центральной нервной системы. В новом исследовании говорится, что гадолиний откладывается в организме людей после МРТ-сканирования с контрастным усилением.

Контрастные агенты на основе гадолиния могут быть не только причиной отклонений в головном мозге, но и развития опухолей и инфекций.
«
Важно то, что долго существовала мысль о повышении уязвимости гематоэнцефалического барьера при сопутствующей внутричерепной патологии, такой как опухоли, — говорит автор доклада Роберт Макдональд (Robert McDonald), работающий нейрорадиологом в клинике Майо в Рочестере (штат Миннесота, США). — Мы подтвердили, что эти гадолиниевые агенты откладываются даже при отсутствии внутричерепной патологии, которая могла бы увеличить проницаемость гематоэнцефалического барьера.
»

AuntMinnie.com отмечает, что Макдональд и его коллеги первыми продемонстрировали убедительные доказательства отложения гадолиния в нейроанатомических областях головного мозга: зубчатом ядре, таламусе, варолиевом мосте и бледном шаре. В исследовании, проведенном в марте 2015 года, было проведено вскрытие 13 умерших людей, которым был введены гадолиниевые контрастные вещества в периода с 2000 по 2014 года. Затем было проведено еще одно исследование, охватившее 15 человек, которым проводилось контрастное МРТ-сканирование.

Существует несколько теорий, объясняющих почему гадолиний собирается в этих областях мозга. Одна гипотеза связана с свойствами гадолиния, как у кальция. Некоторые участки мозга, потребляющие повышенные дозы кальция, ошибочно выдают за него гадолиний. Кроме того, зоны отложения гадолиния более склонны к кровоизлиянию и имеют менее устойчивый гематоэнцефалический барьер, рассказал Макдональд.

В отчете специалистов клиники Майо сделаны два основных вывода. Первый: гадолиний может откладываться после введения каждой дозы GBCA у взрослых людей.

«
Второй вывод идет в разрез нашему пониманию о том, почему же все-такие происходит отложение. Данные свидетельствуют об ошибочности нашей прежней модели, при которой предполагалось, что эти отложения проходят через гематоэнцефалический барьер. Наши результаты показывают, что накопление гадолиния в тканях может происходить через косвенный механизм, который обходит и прямо не пересекает гематоэнцефалический барьер, — отметил Роберт Макдональд.
»

По его словам, отложения гадолиния сложно исследовать, поскольку объемы этого вещества в тканях чрезвычайно малы, поэтому требуют дорогостоящего медицинского оборудования.

О линейных гадолиниевых контрастных веществах известно, что они склонны накапливаться в нервной ткани. В отношении макроциклического гадолиния доказано обратное.

Ученый Дирк Кле из университетской больницы Дюссельдорфа (Германия) обнародовал результаты исследования, в ходе которого были проанализированы 8000 МРТ-исследований, среди которых были обнаружены 24 ребенка, у которых процедура с макроциклическим препаратом гадолиния проводилась не менее 9 раз. В среднем этих детей подвергли 14 таким исследованиям. Сравнение с контрольной группой не выявило тенденции к накоплению контрастного вещества в тканях мозга даже при частом проведении МРТ.[4]

Отложение в мозге детей

В мае 2017 года исследователи из клиники Майо в Рочестере (штат Миннесота, США) опубликовал доклад, подтверждающий отложение гадолиния в тканях мозга детей с нормальной работой почек после проведения контрастных процедур магнитно-резонансной томографии.

В исследовании сходных случаев была проанализирована мозговая ткань детей, умерших в период с 2000 по 2015 годы. При жизни им сделали по меньшей мере четыре МРТ-исследования с гадодиамидом (Omniscan, GE Healthcare). Их образцы сравнивались с образцами контрольной группы из трех пациентов детского возраста, которые никогда не проводили МРТ с использованием гадолиния.

Используемый в МРТ гадолиний откладывается в мозге детей

По результатам исследования его авторы обнаружили гадолиний во всех четырех нейроанатомических областях головного мозга: зубчатом ядре, таламусе, варолиевом мосте и бледном шаре. Наибольшая концентрация вещества выявлена в зубчатом ядре и варолиевом мосте.

Ранее многочисленные исследования доказали, что гадолиний откладывается в мозге взрослых людей даже после введения контрастных агентов на основе гадолиния (GBCA) несколькими годами ранее. Обнаружение аналогичной ситуации у детей вызывает большую озабоченность, поскольку их мозг развивается, и они более восприимчивы к нейротоксическим эффектам воздействия тяжелых металлов. Поэтому нужны новые исследования, а также «более разумное использование гадолиниевых контрастных агентов у пациентов детского возраста», отмечают ученые.

По данным клиники Майо, каждый год в США проводится около 3 млн педиатрических МРТ-сканирований, в 40% процедур применяется гадолиниевые контрастные агенты. Несмотря на такую распространенность вещества, в предыдущих исследованиях, посвященные последствиям однократного или повторного введения GBCA, особое внимание уделялось взрослым.

Портал AuntMinnie.com отмечает, что акцент в подобных исследованиях может измениться. Ранее в 2017 году немецкие ученые выяснили, что использование макроциклического GBCA для сканирования МРТ не увеличивает интенсивность сигнала в зубчатом ядре мозжечка у детей. Результаты также согласуются с предыдущим исследованием взрослых пациентов.[5]

Отделения детской радиологии отказываются от линейных контрастных агентов на гадолинии

В марте 2017 года стало известно о том, что опасения по поводу отложения гадолиния в тканях мозга побудили многие отделения детской радиологии в США отказаться от использования линейных контрастных агентов на основе это химического элемента в пользу макроциклических веществ. Результаты опроса опубликованы в журнале Pediatric Radiology.

Если в 2011 году около 81% педиатрических отделений рентгенологических центров использовали линейные гадолиниевые контрастные вещества, то в 2017 году около 80% учреждений перешли на макроциклический гадолиний.

73% опрошенных отделений детской радиологии в США, отказавшиеся от использования линейных гадолиниевых контрастных агентов, сделали это из опасения по поводу отложения гадолиния в тканях мозга
«
Одним из удивительных моментов исследования стало то, как много педиатрических больниц спустя год переключаются на макроциклические агенты или собираются сделать это, — говорит доктор Майкл Розенфельд (Michael Rozenfeld), детский нейрорадиолог в больнице Banner Cardon Children (город Меса, штат Аризона, США). — Моя мысль такова: если можно использовать наиболее стабильный агент, почему бы не делать это? Лучше быть слишком осторожным, и , конечно, вреда от использования более стабильного агента не будет.
»

73% опрошенных отделений детской радиологии в США, отказавшиеся от использования линейных гадолиниевых контрастных агентов, сделали это из опасения по поводу отложения гадолиния в тканях мозга. 47% респондентов также связали этот шаг с улучшением профиля безопасности, 33% — с повышением стабильности, 20% — с опасением развития нефрогенного системного фиброза. Лишь 7% опрошенных отказались от линейных контрастов с целью экономии.

Ни одно из опрошенных медицинских учреждений не использует линейные неионные агенты. В четырех рассмотренных центрах по-прежнему применяются контрастные средства на основе гадопентетата димеглюмина, а в пяти центрах — на основе гадобената димеглюмина.[6]

Европа увидела опасность в контрастных веществах на основе гадолиния

В марте 2017 года европейский регулятор предложил убрать с рынка несколько контрастных агентов на основе гадолиния (GBCA) из-за опасений, что это вещество остается в организме человека после магнитно-резонансной томографии (МРТ). Речь идет о наиболее распространенных в медицинской визуализации препаратах.

Рекомендацию выпустил Комитет по оценке рисков в сфере фармаконадзора (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC), относящийся к Европейскому агентству по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA), которое в ЕС является главным органом, регулирующим рынок фармацевтических препаратов.

Введение контрастного вещества

В марте 2017 года в PRAC прошло собрание, посвященное безопасности гадолиния. Этот вопрос был поднят Европейской комиссией в 2016 году.

«
В проведенном PRAC исследовании агентов на основе гадолиния содержатся убедительные доказательства того, что данное вещество накапливается в мозге. Это показали прямые измерения гадолиния в тканях мозга и областях повышенной интенсивности сигнала на МРТ-снимках, сделанных через много месяцев после последнего введения контрастного вещества на основе гадолиния, — говорится в сообщении Комитета.
»

В 2016 году в журнале Investigative Radiology были опубликованы результаты исследования французской фармацевтической компанией Guerbet. Ученые провели серию экспериментов на крысах, чтобы лучше понять влияние повторных инъекций GBCA на мозг.

На протяжении 5 недель грызуны получили 20 инъекций препарата гадодиамид (gadodiamide), который относится к линейным GBCA. Другой группе животных вводили второй тип GBCA — макроциклический агент гадотерат меглумина (gadoterate meglumine). Третьей группе вводили неактивный физиологический раствор (плацебо).

Повышение интенсивности сигнала сохранялось даже после того, как ученые прекращали введение контраста грызунам. При последующих обследованиях в головном мозге этих крыс была обнаружена высокая концентрация гадолиния, особенно в области мозжечка. Таким образом, эксперименты на животных выявили серьезные риски, связанные с использованием традиционных контрастных препаратов с гадолинием.

К марту 2017 года во всем мире ежегодно проводится около 30 млн процедур с гадолиниевым контрастом. PRAC предлагает изъять из обращения четыре линейных контрастных агента на основе гадолиния:

  • гадобеновая кислота (выпускается компанией Bracco под маркой MultiHance);
  • гадодиамид (GE Healthcare продает под именем Omniscan);
  • гадопентетическая кислота (Bayer HealthCare Pharmaceuticals выпускает под названием Magnevist);
  • гадоверсетамид (компания — Guerbet, торговая марка — Optimark).

По данным PRAC, линейные контрастные агенты имеют структуру, которая с большей вероятностью высвобождает гадолиний, накапливающийся в тканях организма. Макроциклические агенты являются более стабильными и менее склонными к высвобождению гадолиния.

В докладе регулятора отмечается, что, хотя о клинических заболеваниях и даже симптомах, связанных с отложением гадолиния, не сообщалось, Комитет решил занять «предупредительную позицию» в связи с недостаточностью данных и появлением ранее информации о развитии нефрогенного системного фиброза (НСФ) после контрастного МРТ с использованием гадолиния. Ранее Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) потребовало внесения дополнительной информации в инструкции к гадолиниевым контрастным веществам для снижения риска развития НСФ.

В PRAC обещают отменить рекомендации о запрете гадолиниевых контрастных агентов, если производители предоставят новые доказательства того, что польза от использования таких веществ перешивает риски, или того, что гадолиний не откладывается в тканях в опасном количестве.[7]

2016

Начало обсуждения вреда от гадолиния

В начале 2016 года в Европе начали активно обсуждать негативное влияние гадолиния при использовании в магнитно-резонансной томографии (МРТ). Предполагается, что этот редкоземельный металл может накапливаться в тканях мозга и стать причиной серьезных заболеваний.

В начале февраля 2016 года немецкая газета Die Welt опубликовала статью под заголовком «Когда металл в МРТ оседает в головном мозге». В частности, авторы заметки связали использование гадолиния с болезнью Альцгеймера, а также сделали вывод, что МРТ сосудов сердца пациентов лучше заменить сцинтиграфией миокарда.

Европа обоскопоена вредным влиянием процедуры МРТ
«
«Всему этому нет никаких доказательств, — заявил Александр Радбрух (Alexander Radbruch), специалист в области лучевой диагностики больницы Гейдельбергского университета (Германия) во время выступления на Европейском радиологическом конгрессе (2-6 марта 2016 года). — Радиологам нужно избегать боязни гадолиния, которая может привести к снижению использования контрастных веществ на его основе».
»

Этот металл, применяемый в процедурах магнитно-резонансной томографии на протяжении многих лет, улучшает изображение внутренних органов на снимках и помогает постановке точного диагноза. Вопрос вреда гадолиния для человеческого организма поднимался не раз.

Так, в июне 2015 года ученые из Питтсбургского университета (University of Pittsburgh) пришли к выводу, что использование некоторых контрастных веществ, применяемых при МРТ в американских клиниках, приводит к накоплению гадолиния в тканях мозга и в костной ткани даже при нормальной выделительной функции почек.

Руководитель рентгенологического отделения больницы при университете Берна (Швейцария) Йоханнес Хеверхаген (Johannes Heverhagen) обеспокоен тем, что исследований, доказывающих безвредность гадолиния для мозга, мало, и все они проводились в одном центре и очень давно. Профессор заявил, что каждое вещество, используемое в МРТ, может давать осадок гадолиния в мозге, поэтому вполне вероятно, что их уберут с рынка, и тогда радиологи столкнутся с реальной проблемой.[8]

См. также

Примечания